CAR-T / CIK / TIL 癌症免疫細胞療法

CAR-T Therapy (運用於血液腫瘤)

嵌合抗原受體 T 細胞療法（CAR-T 細胞療法）是一種先進的基因改造免疫療法，以下分段介紹其機制、製備流程、已獲批准的產品、主要臨床適應症、治療成效與風險，以及發展挑戰與未來趨勢。

🧬 1. 定義與作用機制

CAR-T 細胞是在患者自身的 T 細胞上，基因工程引入一段融合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的 DNA，使之能直接識別並結合腫瘤細胞表面的特定抗原。當 CAR-T 細胞與目標抗原結合後，會被激活、增殖並釋放細胞毒素，專一性地殺死帶有該抗原的癌細胞，同時促進整體免疫反應，達到治療效果。

🧬 2. 製備與治療流程

1. 白血球採集（Leukapheresis）：從患者外周血分離出 T 細胞。

2. 基因轉導：利用病毒載體（通常為逆轉錄病毒或慢病毒）將 CAR 基因導入 T 細胞。

3. 體外擴增：在細胞培養條件下增殖改造後的 CAR-T 細胞，通常需數週時間。

4. 淋巴去plete化：患者先接受化療以消除部分免疫細胞，為 CAR-T 細胞創造增殖空間。

5. 回輸（Infusion）：將擴增後的 CAR-T 細胞回輸到患者體內，開始獵殺腫瘤細胞。

🧬 3. 已獲准的 CAR-T 產品

截至目前，美國 FDA 已批准多款 CAR-T 細胞療法，包括：

• Tisagenlecleucel（Kymriah）：適用於復發或難治性 B 細胞急性淋巴性白血病與大細胞 B 細胞淋巴瘤。

• Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）：用於復發或難治性大細胞 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等。

• Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）：治療多種復發／難治性非何杰金淋巴瘤，含瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤與濾泡性淋巴瘤。

• Idecabtagene vicleucel（Abecma） 與 Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）：針對多發性骨髓瘤之 BCMA 抗原。

• Tecartus：適用於難治性套細胞淋巴瘤等。

2025 年 6 月，美國 FDA 進一步取消了這些 CAR-T 療法的 REMS（風險評估與緩解策略）要求，僅保留加強標示與警語，以簡化臨床使用流程並擴大病患可及性。

🧬 4. 主要臨床適應症

• 血液腫瘤：

• B 細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）

• 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）

• 濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤（MCL）

• 多發性骨髓瘤（MM；抗 BCMA CAR-T）。

• 實體腫瘤（臨床試驗中）：近期研究利用 CRISPR 基因編輯改造的 CAR-T，針對乳癌、結腸癌、卵巢癌等固態腫瘤，已在動物模型中展示極高療效並降低毒性，預計 5 年內進入人體試驗。

🧬 5. 治療成效與風險

• 成效：對於復發或難治性血液腫瘤，首次完全緩解率可達 40–90% 不等，不少患者獲得長期緩解。

• 主要風險：

  • 細胞因子釋放症候群（CRS）：最常見且嚴重，可表現為高熱、低血壓、器官功能障礙，需積極支持治療。

  • 神經毒性：包括譫妄、失語、癲癇樣發作等，通常可逆。

  • B 細胞缺乏：若 CAR 目標為 CD19，正常 B 細胞亦可能被清除，需補充免疫球蛋白。

• 持續監測與管理風險是確保療效與安全的關鍵。

🧬 6. 挑戰與未來趨勢

1. 固態腫瘤阻礙：腫瘤微環境抑制、抗原異質性與實體腫瘤穿透率低，使得 CAR-T 治療實體腫瘤面臨挑戰。

2. 抗原逃逸：腫瘤可下調或突變抗原，導致 CAR-T 失效。雙特異性 CAR／可拆卸 CAR 設計正在被開發中，嘗試減少逃逸風險。

3. 現成即用（Allogeneic）CAR-T：使用健康供體 T 細胞製備的「庫存」CAR-T，有望降低成本並加速供應。

4. 智慧控制系統：利用可誘導表達、基因迴路或小分子開關，精準調控 CAR-T 活性與半衰期，提升安全性和耐受性。

隨著基因編輯、納米技術與合成生物學的進步，CAR-T 細胞療法有望跨越現有限制，擴大適應症，成為更廣泛人群的標準治療選擇。

CIK Therapy (運用於實體腫瘤為主)

嵌合抗原受體 T 細胞療法（CIK，Cytokine-Induced Killer Cell Therapy）是一種體外誘導與擴增患者或供者免疫細胞，並回輸以增強抗腫瘤效能的細胞免疫療法。以下分節介紹其定義與歷史、作用機制、製備流程、臨床應用、療效與安全性，以及挑戰與未來發展。

🧬 1. 定義與歷史

CIK 細胞最早由 Schmidt-Wolf 等人在 1991 年發現，並於 1999 年開始進行癌症臨床實驗。CIK 細胞介於 T 細胞與自然殺傷細胞（NK cell）之間，兼具兩者的特性，被視為高效且低副作用的免疫效應細胞。

🧬 2. 作用機制

在體外，外周血或臍帶血單核細胞暴露於一系列細胞因子（如干擾素-γ、抗-CD3 抗體、白細胞介素-1 與白細胞介素-2）後，促使大批 CD3⁺CD56⁺ 雙陽性細胞生成。這些 CIK 細胞可非限制性地識別並裂解各類腫瘤細胞，包括對 NK 細胞或 LAK 細胞具抗性的腫瘤株，且其細胞毒性主要透過穿孔素／顆粒酶途徑實現。

🧬 3. 製備流程

1. 細胞採集：由患者或健康供者採集外周血單核細胞（PBMCs）或臍帶血單核細胞。

2. 體外誘導：將單核細胞接種於含干擾素-γ的培養基中，24 小時後加入抗-CD3 抗體與 IL-2，持續培養約 14–21 天以擴增 CIK 細胞。

3. 品質檢測：檢測細胞表型（CD3⁺CD56⁺比例）、細菌／支原體污染及內毒素含量。

4. 回輸治療：將符合品質標準的 CIK 細胞回輸至患者體內，並視情況可與化療、放療或標靶療法併用。

🧬 4. 臨床應用

• 實體瘤：多項臨床試驗顯示，CIK 療法可作為結直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌及卵巢癌等術後輔助治療，有助降低復發風險並提高生存率。

• 血液腫瘤：在急性白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤的臨床研究中，CIK 細胞與其他免疫或化療策略聯合使用，可顯著延長無進展存活期與總生存期。

• 併用策略：與樹突狀細胞（DC）、PD-1/PD-L1 抑制劑或化療藥物聯合，能增強細胞殺傷活性並改善治療成效。

🧬 5. 療效與安全性

大規模回顧（1999–2019 年，共 10,225 例患者）顯示，CIK 療法可顯著改善中位無進展存活期（mPFS）、中位總生存期（mOS）與總緩解率（ORR），且治療相關副作用以輕度發熱、乏力為主，嚴重不良事件發生率極低。

🧬 6. 挑戰與未來發展

1. 療效異質性：不同腫瘤及患者之間，CIK 細胞產量與效能差異大，需統一製備與評估標準。

2. 腫瘤免疫抑制微環境：實體瘤中免疫抑制因子與細胞可抑制 CIK 細胞功能，未來聚焦於改良細胞穿透力與抗抑制能力。

3. 聯合免疫策略：開發更多與免疫檢查點抑制劑、CAR-T 或納米藥物的協同方案，以期在更多癌種中擴大療效範圍。

4. 現成即用細胞：探索異體 CIK 或基因編輯 CIK 細胞庫，以降低成本並加速治療可及性。

隨著製程優化、聯合治療策略與基因工程技術的進步，CIK 療法有望成為更廣泛適用且高效安全的癌症免疫治療選擇。

TIL Cell Therapy (運用於黑色素瘤為主)

嵌合浸潤淋巴細胞療法（Tumor-Infiltrating Lymphocyte，TIL）是一種從患者腫瘤微環境中分離、體外擴增，再回輸以攻擊腫瘤的細胞免疫療法。以下分段介紹其定義與歷史、作用機制、製備流程、臨床應用、療效與安全性，以及挑戰與未來趨勢。

🧬 1. 定義與歷史

TIL 療法最早於 1988 年被 Rosenberg 等人發現，屬於自體細胞免疫治療的一環。TIL 指的是自然浸潤於腫瘤組織內的 T 細胞，可反映患者對腫瘤的天然免疫反應。早期研究即證實，從腫瘤組織中分離出的 TIL 具有攻擊原位腫瘤細胞的能力，並在體外經高劑量白細胞介素-2（IL-2）擴增後，能顯著提高細胞數量與活性。

🧬 2. 作用機制

體外擴增的 TIL 經高濃度 IL-2 活化後，可非限制性識別多種腫瘤抗原，並透過釋放穿孔素／顆粒酶路徑及干擾素-γ等細胞毒素殺傷腫瘤細胞。此外，TIL 能分泌多種細胞激素，改變腫瘤微環境，進一步增強抗腫瘤效應。

🧬 3. 製備流程

1. 腫瘤組織取得：利用手術或活檢取患者腫瘤塊。

2. 分離與初步培養：將腫瘤組織酶消化或切碎，分離出浸潤淋巴細胞，接種於含高劑量 IL-2 的培養基中。

3. 快速擴增（REP）：添加抗-CD3 抗體及輔助細胞（如刺激細胞株），在 14–21 天內快速擴增數十至上百倍的 TIL 細胞群。

4. 品質檢測與製劑：檢測細胞表型（CD3⁺、CD8⁺比例）、效能（細胞毒試驗）、無菌及內毒素含量。

5. 淋巴去plete化與回輸：患者接受淋巴去plete化化療，接著靜脈回輸擴增後的 TIL，並輔以高劑量 IL-2 支持，以促進其體內存活與增殖。

🧬 4. 臨床應用

• 黑色素瘤：2024 年 2 月，美國 FDA 核准 Lifileucel（商品名 Amtagvi）用於既往接受 PD-1 抑制劑（及若有 BRAF V600 突變，再加用 BRAF／MEK 抑制劑）後仍復發或轉移之不可切除黑色素瘤患者，成為首個獲批的實體腫瘤細胞療法。

• 其他實體瘤：現正於子宮頸癌、肺癌、結直腸癌等多種實體瘤進行臨床試驗，初步數據顯示部分患者能獲得腫瘤縮小或疾病穩定。

🧬 5. 療效與安全性

Lifileucel 在晚期黑色素瘤患者中，首次完全緩解率（CRR）約 20–25%，總緩解率（ORR）可達 30–40%，多數患者可維持超過 6 個月的臨床益處。常見不良反應包括淋巴去plete化後之骨髓抑制、高劑量 IL-2 引起的發熱、低血壓、腎功能暫時性下降等，須在具備細胞治療經驗的中心嚴密監護。

🧬 6. 挑戰與未來趨勢

1. 製程複雜與成本高：手工化分離、擴增流程繁瑣，單位療程成本可達數十萬美元。

2. 腫瘤微環境抑制：實體瘤中免疫抑制因子（TGF-β、IL-10）及免疫細胞抑制（Tregs、MDSCs）影響 TIL 功能，研究者正探索基因工程或聯合免疫檢查點抑制劑以克服抑制。

3. 製程自動化與標準化：未來將導入封閉式生產平台與人工智慧監控，以提升產量、降低汙染風險並加速臨床可及性。

4. 全合體（Allogeneic）TIL：嘗試利用健康供體或基因改造之通用 TIL 庫，減少取材與製備時間，並降低成本與批次差異。

隨著製程優化、基因編輯技術與聯合療法策略的成熟，TIL 療法有望擴大適應症範圍，成為實體瘤免疫治療的重要武器。